δ－氨基酮戊酸光动力疗法治疗皮肤基底细胞癌和鳞状细胞癌
http://www.100md.com
37c医学网
作者：徐世正 王秀丽 张春荣 郑 卫 肖伟平
单位：430060武汉，湖北医科大学附属第一医院皮肤科
关键词：
中华皮肤科杂志990323
δ-氨基酮戊酸(δ-aminolevulinicacid,ALA)是一种体内血红蛋白合成过程的前身物。正常情况下，ALA在细胞内的量很小，本身不产生光敏性。外源性ALA进入体内后，可被恶性肿瘤细胞或生长速度快的细胞选择性吸收，并在细胞内转化为原卟啉Ⅸ(PpⅨ)等卟啉类物质[1]。而细胞内的PpⅨ则是一种很强的光敏剂，经过特定波长的红光照射后即发生光动力反应，产生活性氧如单态氧(1O2)等而杀死肿瘤细胞；而邻近正常组织细胞则不受任何影响。ALA介导的光动力疗法(photodynamictherapy,PDT)正是在这种理论指导下产生的一种新型的肿瘤消融疗法，始于1990年，由加拿大学者Kennedy等[2]首先创导，近年来已成为研究和应用的热点[3～5]。我们观察了用ALAPDT治疗皮肤基底细胞癌和鳞状细胞癌的结果。
, http://www.100md.com
一、资料和方法
(一)病例：
共23例患者，全部来源于我科1997年4月初至1998年6月底的门诊病例，即基底细胞癌(BCC)11例，包括浅表型2例，实体型9例；鳞状细胞癌(SCC)11例，按Broders分类法，Ⅰ级7例，Ⅱ级3例，Ⅲ级1例，后者为腺样鳞状细胞癌；以及基底鳞状细胞癌(BSCC)1例。BCC患者中男4例，女7例，年龄37～76岁，平均年龄为59.4岁，病程1～17年，平均病程6.4年；SCC患者中男5例，女6例，年龄55～97岁，平均年龄为70.7岁，病程0.3～5年，平均病程2.1年。在23例BCC及SCC中，共有14例(60.8%)既往曾进行过手术、冷冻、激光和放疗，以后又复发。9例外用药治疗无效。11例BCC中除2例浅表型BCC发生于背部外，其余9例均发生于面部；而11例SCC中，除1例发生于头顶外，其余全部发生于面部。绝大多数患者皮损发生的解剖部位特殊，如鼻尖、鼻翼、耳垂、眼内眦等，采用手术、激光等治疗均不适宜。多数患者发病年龄较大，1例97岁老人鼻尖部SCC，3年前曾进行3次液氮冷冻治疗后毁容，故本次就诊时拒绝手术、激光或冷冻等治疗。1例BSCC为女性，病变部位在左足拇趾尖，曾经3个疗程的60Co放疗，再次复发，且整个足拇趾已形成严重的Ⅲ度放射性皮炎，不能再进行放疗。所有病例除具有临床特点外，均在治疗前进行组织活检，经组织病理学检查而确诊。
, 百拇医药
(二)方法：10%ALA(ALA购自美国Sigma公司，批号为A7793)溶液湿敷于皮损或肿瘤上，覆盖面积约超出皮损边缘0.5～1.0cm范围。持续湿敷3h，外加封包。操作在暗室条件下进行。
卟啉检测试验：一般情况下，肿瘤损害在湿敷2～3h后，在395nm紫外光灯下可见到砖红色荧光，即示肿瘤组织细胞内PpⅨ已经产生并蓄积，故为试验阳性。而周围正常组织无荧光发生，为试验阴性。
HeNe激光照射：HeNe激光为特定波长(632.8nm)的非致热性激光。将该激光照射在卟啉试验阳性的肿瘤病变部位。照射光斑根据损害大小调整，照射时间为30min。如果皮肤肿瘤病变较大，照射光斑较大，或增加照射时间，或增加照射点，照射总剂量按公式计算。一般每次照射剂量为72～100J/cm2。间隔时间为1～2周。
疗效判断：根据文献标准[6]判断：完全缓解为肿瘤消失，恢复正常，或活检证实恢复正常。部分缓解为肿瘤缩小50%以上。无效为肿瘤缩小50%以下。所有病例治疗前、后均进行血、尿常规及肝功能检查。所有病例在进行ALAPDT治疗后的第1～2个月内每2周随诊1次，2个月后每月随访1次。
, http://www.100md.com
二、结果
治疗结果：11例BCC经2～6次治疗后全部完全缓解(图1，2)。11例SCC中经2～6次治疗后10例完全缓解(图3，4)，1例Ⅲ级腺样鳞状细胞癌经3次治疗瘤体无明显缩小，即停止治疗。1例BSCC患者经6次治疗完全缓解。达完全缓解者，大部分皮损局部恢复正常皮纹，留暂时性色素沉着或色素减退斑，无瘢痕。所有病例治疗结束后血、尿常规及肝功能检查结果均正常。
治疗反应：进行ALA湿敷时无任何不适，仅少数患者在照射HeNe激光时有轻微刺痛，余无明显感觉。治疗后第1～3d局部出现轻度红肿，偶有痒感，无痛感，随后结痂，约1周后痂皮脱落，然后根据皮损情况选择是否再次进行ALAPDT治疗。
随访结果：11例BCC患者随访5～17个月(平均10.5个月)未见复发。1例BSCC患者随访10个月无复发。11例SCC中除1例Ⅲ级腺样SCC无效外，余病例随访4～16个月(平均10.3个月)均未见复发。
, 百拇医药
图1 基底细胞癌ALA-PDT治疗前
图2 基底细胞癌ALA-PDT治疗后(3个月复诊)
图3 鳞状细胞癌ALA-PDT治疗前
图4 鳞状细胞癌ALA-PDT治疗后(1个月复诊)
三、讨论
本疗法的最大特点是选择性地杀伤肿瘤细胞，而对正常细胞无影响。Svanberg等[4]用20%ALA霜局部外用治疗人皮肤基底细胞癌，发现肿瘤组织中PpⅨ量是周围正常皮肤的15倍；作者曾用小鼠鳞状细胞癌动物模型研究发现腹腔注射ALA1h后肿瘤组织的PpⅨ的含量是周围正常皮肤的14倍，充分证明了ALA被吸收和转化为PpⅨ的作用对肿瘤组织具有高度选择性，而对其周围正常皮肤组织则影响甚微[1]，故采用该疗法能更好地保全正常组织细胞，这是该疗法明显优于以往手术、激光、化疗、放疗等传统疗法之处。
, 百拇医药
本疗法的另一大特点是几乎无不良反应。有研究证明，ALA进入体内后1h，组织中PpⅨ的含量达最高峰，6h后逐渐下降，24h组织中测不到PpⅨ[1，4，5]。故本疗法不同于以往采用血卟啉衍生物(HpD)而进行的光动力治疗，后者在组织中蓄积时间较长，这些光敏物质可在正常皮肤组织中停滞8～10周，接受治疗者需要长时间避光，从而严重限制了光动力治疗的临床应用[2～4]。ALA在细胞内的储留时间很短，很快被代谢，故患者治疗后不会产生光敏反应，不需要避光。
影响疗效的因素：①与肿瘤大小与侵犯深度有关。对于浅表型BCC及直径1.5cm以内的实体型BCC与SCC肿瘤效果满意。这取决于红光进入皮肤肿瘤的深度，一般只能达到1.0～1.5cm，当肿瘤深度超过1.5cm时，需反复治疗。因此，对于早期皮肤恶性肿瘤效果满意，对晚期肿块大者，则可能需配合手术切除后再作ALAPDT。本组病例有7例BCC及5例SCC直径超过1.5cm以上，故需多次治疗；1例超过5.0cm以上患者，效果欠佳。②与肿瘤的恶性程度有关。对于Ⅲ级腺样鳞状细胞癌患者，由于肿瘤较大，基底较深，生长速度快，ALAPDT治疗后只能暂时缩小瘤体，1周后又迅速增大，故列为“无反应”。③与红光照射剂量大小，即照光强度及时间长短有关。④与ALA局部浓度及吸收情况有关。
, 百拇医药
不良反应：全部患者在治疗过程中和治疗后均未发现不良反应，治疗前后血、尿常规、肝功能检查结果正常，在接受10%ALA溶液局部持续湿敷中亦无不适。只有个别肿瘤病例在照光时感有局部刺痛，一般可耐受，未作任何处理。
湖北省教委资助课题
参考文献
1 Xu SZ, Menon IA, Becker MAC, et al. Endogenous porphyrins in murine skin and transplanted PAM 212 squamous cell carcinoma tissues after injection of δ aminolevulinic acid. Chin Med J, 1995,108:286- 290.
2 Kennedy JC, Pottier RH, Pross DC. Photodynamic therapy with endogenous protoporphyrin Ⅸ : basic principles and present clinical experience. J Photochem Photobiol B, 1990,6:143- 148.
, 百拇医药
3 Loh CS, MacRobert AJ, Bedwell J, et al. Oral versus intravenous administration of 5 aminolevulinic acid for photodynamic therapy. Br J Cancer, 1993,68:41- 51.
4 Svanberg K, Andersson T, Killander D, et al. Photodynamic therapy of non melanoma malignant tumours of the skin using topical δ amino levulinic acid sensitization and laser irradiation. Br J Dermatol, 1994,130:743- 751.
5 Fijan S, Honigsmann H, Ortel B. Photodynamic therapy of epithelial skin tumours using delta aminolevulinic acid and desferrioxamine. Br J Dermatol, 1995,133:282- 288.
6 Dougherty TJ. Photosensitizers: therapy and detection of malignant tumors. Photochem Photobiol, 1987,45:879.
(收稿：1998-04-13修回：1998-09-25), 百拇医药
单位：430060武汉，湖北医科大学附属第一医院皮肤科
关键词：
中华皮肤科杂志990323
δ-氨基酮戊酸(δ-aminolevulinicacid,ALA)是一种体内血红蛋白合成过程的前身物。正常情况下，ALA在细胞内的量很小，本身不产生光敏性。外源性ALA进入体内后，可被恶性肿瘤细胞或生长速度快的细胞选择性吸收，并在细胞内转化为原卟啉Ⅸ(PpⅨ)等卟啉类物质[1]。而细胞内的PpⅨ则是一种很强的光敏剂，经过特定波长的红光照射后即发生光动力反应，产生活性氧如单态氧(1O2)等而杀死肿瘤细胞；而邻近正常组织细胞则不受任何影响。ALA介导的光动力疗法(photodynamictherapy,PDT)正是在这种理论指导下产生的一种新型的肿瘤消融疗法，始于1990年，由加拿大学者Kennedy等[2]首先创导，近年来已成为研究和应用的热点[3～5]。我们观察了用ALAPDT治疗皮肤基底细胞癌和鳞状细胞癌的结果。
, http://www.100md.com
一、资料和方法
(一)病例：
共23例患者，全部来源于我科1997年4月初至1998年6月底的门诊病例，即基底细胞癌(BCC)11例，包括浅表型2例，实体型9例；鳞状细胞癌(SCC)11例，按Broders分类法，Ⅰ级7例，Ⅱ级3例，Ⅲ级1例，后者为腺样鳞状细胞癌；以及基底鳞状细胞癌(BSCC)1例。BCC患者中男4例，女7例，年龄37～76岁，平均年龄为59.4岁，病程1～17年，平均病程6.4年；SCC患者中男5例，女6例，年龄55～97岁，平均年龄为70.7岁，病程0.3～5年，平均病程2.1年。在23例BCC及SCC中，共有14例(60.8%)既往曾进行过手术、冷冻、激光和放疗，以后又复发。9例外用药治疗无效。11例BCC中除2例浅表型BCC发生于背部外，其余9例均发生于面部；而11例SCC中，除1例发生于头顶外，其余全部发生于面部。绝大多数患者皮损发生的解剖部位特殊，如鼻尖、鼻翼、耳垂、眼内眦等，采用手术、激光等治疗均不适宜。多数患者发病年龄较大，1例97岁老人鼻尖部SCC，3年前曾进行3次液氮冷冻治疗后毁容，故本次就诊时拒绝手术、激光或冷冻等治疗。1例BSCC为女性，病变部位在左足拇趾尖，曾经3个疗程的60Co放疗，再次复发，且整个足拇趾已形成严重的Ⅲ度放射性皮炎，不能再进行放疗。所有病例除具有临床特点外，均在治疗前进行组织活检，经组织病理学检查而确诊。
, 百拇医药
(二)方法：10%ALA(ALA购自美国Sigma公司，批号为A7793)溶液湿敷于皮损或肿瘤上，覆盖面积约超出皮损边缘0.5～1.0cm范围。持续湿敷3h，外加封包。操作在暗室条件下进行。
卟啉检测试验：一般情况下，肿瘤损害在湿敷2～3h后，在395nm紫外光灯下可见到砖红色荧光，即示肿瘤组织细胞内PpⅨ已经产生并蓄积，故为试验阳性。而周围正常组织无荧光发生，为试验阴性。
HeNe激光照射：HeNe激光为特定波长(632.8nm)的非致热性激光。将该激光照射在卟啉试验阳性的肿瘤病变部位。照射光斑根据损害大小调整，照射时间为30min。如果皮肤肿瘤病变较大，照射光斑较大，或增加照射时间，或增加照射点，照射总剂量按公式计算。一般每次照射剂量为72～100J/cm2。间隔时间为1～2周。
疗效判断：根据文献标准[6]判断：完全缓解为肿瘤消失，恢复正常，或活检证实恢复正常。部分缓解为肿瘤缩小50%以上。无效为肿瘤缩小50%以下。所有病例治疗前、后均进行血、尿常规及肝功能检查。所有病例在进行ALAPDT治疗后的第1～2个月内每2周随诊1次，2个月后每月随访1次。
, http://www.100md.com
二、结果
治疗结果：11例BCC经2～6次治疗后全部完全缓解(图1，2)。11例SCC中经2～6次治疗后10例完全缓解(图3，4)，1例Ⅲ级腺样鳞状细胞癌经3次治疗瘤体无明显缩小，即停止治疗。1例BSCC患者经6次治疗完全缓解。达完全缓解者，大部分皮损局部恢复正常皮纹，留暂时性色素沉着或色素减退斑，无瘢痕。所有病例治疗结束后血、尿常规及肝功能检查结果均正常。
治疗反应：进行ALA湿敷时无任何不适，仅少数患者在照射HeNe激光时有轻微刺痛，余无明显感觉。治疗后第1～3d局部出现轻度红肿，偶有痒感，无痛感，随后结痂，约1周后痂皮脱落，然后根据皮损情况选择是否再次进行ALAPDT治疗。
随访结果：11例BCC患者随访5～17个月(平均10.5个月)未见复发。1例BSCC患者随访10个月无复发。11例SCC中除1例Ⅲ级腺样SCC无效外，余病例随访4～16个月(平均10.3个月)均未见复发。
, 百拇医药
图1 基底细胞癌ALA-PDT治疗前
图2 基底细胞癌ALA-PDT治疗后(3个月复诊)
图3 鳞状细胞癌ALA-PDT治疗前
图4 鳞状细胞癌ALA-PDT治疗后(1个月复诊)
三、讨论
本疗法的最大特点是选择性地杀伤肿瘤细胞，而对正常细胞无影响。Svanberg等[4]用20%ALA霜局部外用治疗人皮肤基底细胞癌，发现肿瘤组织中PpⅨ量是周围正常皮肤的15倍；作者曾用小鼠鳞状细胞癌动物模型研究发现腹腔注射ALA1h后肿瘤组织的PpⅨ的含量是周围正常皮肤的14倍，充分证明了ALA被吸收和转化为PpⅨ的作用对肿瘤组织具有高度选择性，而对其周围正常皮肤组织则影响甚微[1]，故采用该疗法能更好地保全正常组织细胞，这是该疗法明显优于以往手术、激光、化疗、放疗等传统疗法之处。
, 百拇医药
本疗法的另一大特点是几乎无不良反应。有研究证明，ALA进入体内后1h，组织中PpⅨ的含量达最高峰，6h后逐渐下降，24h组织中测不到PpⅨ[1，4，5]。故本疗法不同于以往采用血卟啉衍生物(HpD)而进行的光动力治疗，后者在组织中蓄积时间较长，这些光敏物质可在正常皮肤组织中停滞8～10周，接受治疗者需要长时间避光，从而严重限制了光动力治疗的临床应用[2～4]。ALA在细胞内的储留时间很短，很快被代谢，故患者治疗后不会产生光敏反应，不需要避光。
影响疗效的因素：①与肿瘤大小与侵犯深度有关。对于浅表型BCC及直径1.5cm以内的实体型BCC与SCC肿瘤效果满意。这取决于红光进入皮肤肿瘤的深度，一般只能达到1.0～1.5cm，当肿瘤深度超过1.5cm时，需反复治疗。因此，对于早期皮肤恶性肿瘤效果满意，对晚期肿块大者，则可能需配合手术切除后再作ALAPDT。本组病例有7例BCC及5例SCC直径超过1.5cm以上，故需多次治疗；1例超过5.0cm以上患者，效果欠佳。②与肿瘤的恶性程度有关。对于Ⅲ级腺样鳞状细胞癌患者，由于肿瘤较大，基底较深，生长速度快，ALAPDT治疗后只能暂时缩小瘤体，1周后又迅速增大，故列为“无反应”。③与红光照射剂量大小，即照光强度及时间长短有关。④与ALA局部浓度及吸收情况有关。
, 百拇医药
不良反应：全部患者在治疗过程中和治疗后均未发现不良反应，治疗前后血、尿常规、肝功能检查结果正常，在接受10%ALA溶液局部持续湿敷中亦无不适。只有个别肿瘤病例在照光时感有局部刺痛，一般可耐受，未作任何处理。
湖北省教委资助课题
参考文献
1 Xu SZ, Menon IA, Becker MAC, et al. Endogenous porphyrins in murine skin and transplanted PAM 212 squamous cell carcinoma tissues after injection of δ aminolevulinic acid. Chin Med J, 1995,108:286- 290.
2 Kennedy JC, Pottier RH, Pross DC. Photodynamic therapy with endogenous protoporphyrin Ⅸ : basic principles and present clinical experience. J Photochem Photobiol B, 1990,6:143- 148.
, 百拇医药
3 Loh CS, MacRobert AJ, Bedwell J, et al. Oral versus intravenous administration of 5 aminolevulinic acid for photodynamic therapy. Br J Cancer, 1993,68:41- 51.
4 Svanberg K, Andersson T, Killander D, et al. Photodynamic therapy of non melanoma malignant tumours of the skin using topical δ amino levulinic acid sensitization and laser irradiation. Br J Dermatol, 1994,130:743- 751.
5 Fijan S, Honigsmann H, Ortel B. Photodynamic therapy of epithelial skin tumours using delta aminolevulinic acid and desferrioxamine. Br J Dermatol, 1995,133:282- 288.
6 Dougherty TJ. Photosensitizers: therapy and detection of malignant tumors. Photochem Photobiol, 1987,45:879.
(收稿：1998-04-13修回：1998-09-25), 百拇医药